קיים מידע מועט לגבי כלל ההשפעה של ממתיקים מלאכותיים על מחלות מטבוליות, והממצאים אינם עקביים. מרבית המחקרים התמקדו במשקאות דיאטטיים (ראה מאמר 'ממתיקים מלאכותיים, בניגוד לתחושה האינטואיטיבית, משרים הפרעות מטבוליות'). חלק מהמחקרים מצאו קשר ישיר בין צריכת משקאות ממותקים בממתיקים מלאכותיים לבין הסיכון לסוכרת מסוג 2, בו בזמן שאחרים דיווחו שהקשר נעלם כאשר הממצאים תוקננו להשמנה.
בשנים האחרונות חלה עלייה בצריכת ממתיקים מלאכותיים, כשנוכחותם גדלה במוצרי מזון יומיומיים, וזאת לא רק בצורת שקיות/טבליות ומשקאות דיאטטיים, כלומר הם מצויים גם בדגני בוקר, חטיפים, מוצרי חלב ובתרופות. קיים צורך להעריך את האיזון בין תועלת לסיכון (benefit-risk balance) בצריכת מוצרי מזון אלה. דרושים במיוחד מחקרים שיעריכו את ההשפעה המצטברת הפוטנציאלית של ממתיקים מלאכותיים לאורך תקופות ממושכות, אשר עד כה לא נבדקו אף פעם.
מחקר עוקבה פרוספקטיבי, שהתפרסם ב-Annals of Nutrition and Metabolism, בדק את הקשר בין תדירות ומשך השימוש בממתיקים מלאכותיים בשקיות ובטבליות לבין הסיכון לסוכרת מסוג 2, בהתבסס על נתונים מפורטים מאד מתוך מחקר עוקבה פרוספקטיבי אירופאי של סרטן ותזונה (E3N-European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition – EPIC ). E3N-EPIC הינו מחקר עוקבה פרוספקטיבי צרפתי בקרב כ-99,000 נשים שנולדו בין השנים 1925 ו-1950 וגויסו למחקר בשנת 1990. זוהי תרומתה של צרפת למחקר EPIC הגדול וזהו תת-המחקר המוקדש לסוכרת בהקשר לאינטראקציה בין גורמים גנטיים ואורח חיים לבין היארעות סוכרת מסוג 2.
הנתונים נתקבלו מתוך שאלונים שנשלחו כל 3-2 שנים. הוצאו מניתוח הנתונים נשים שלא השלימו את השאלון התזונתי, נשים חולות סוכרת או חולות סרטן או מחלה קרדיו-ווסקולרית (מחלת לב וכלי הדם), נשים שלא השלימו שאלון כלשהו לאחר השאלון התזונתי, נשים שהיו בעלות ערכים קיצוניים לגבי היחס בין צריכת אנרגיה לבין האנרגיה הדרושה, ונשים שלא ענו על השאלה לגבי תדירות השימוש בממתיקים מלאכותיים. ניתוח הנתונים כלל כ-61,000 נשים, אשר מתוכן, במשך תקופת המעקב (מיוני 1993 עד דצמבר 2011) אובחנו כ-2,150 משתתפות כחולות סוכרת מסוג 2.
הערכה תזונתית נערכה בשנת 1993 באמצעות שאלון תדירות צריכת מזונות המבוסס על שאלון שפותח במחקרי EPIC. התדירויות והכמויות של 208 פריטי מזון, שנצרכו במשך השנה האחרונה, דווחו עבור 8 פרקי זמן במשך היום, החל מארוחת הבוקר עד לחטיפים שנצרכו לאחר ארוחת הערב. המשתתפות נשאלו אם הן צורכות בדרך כלל ממתיקים מלאכותיים בשקיות או בטבליות בעת ארוחת הבוקר, בעת צריכת חטיפי בוקר, בעת ארוחת הצהריים, בעת צריכת חטיפים אחרי הצהריים, בעת בארוחת הערב ובעת צריכת חטיפים לאחר ארוחת הערב. ששה פרקי זמן אלה חולקו ל-3 קטגוריות: '0' פעמים ביום, ששימש כערך להשוואה (reference); '1', '2', '3' ומעלה פעמים ביום. תדירות צריכת ממתיקים מלאכותיים תוקפה על ידי השאלה: 'באיזו תדירות את משתמשת בממתיק מלאכותי במקום בסוכר'. התשובות האפשריות היו: 'אף פעם או לעיתים רחוקות'; 'מחצית הזמן'; 'תמיד או כמעט תמיד'. לבסוף, אלו שענו כי השתמשו בממתיקים מלאכותיים 'מחצית מהזמן' או 'תמיד או כמעט תמיד' נתבקשו לדווח באיזו שנה החלו להשתמש בממתיקים מלאכותיים בשקיות או בטבליות. משך השימוש חושב וסווג לרבעונים: פחות מ-3 שנים; 5-3 שנים; 10-5 שנים; 10 שנים ומעלה.
אבחון סוכרת מסוג 2 במשך תקופת המעקב נעשה באמצעות דיווח בשאלוני המעקב, בהם הוצהר לפחות אחד מהפרטים הבאים: דיאטת סוכרת, שימוש בתרופה להורדת גלוקוז (סוכר) או אשפוז בשל סוכרת, או על פי רישום פעם אחת לפחות ברשומות של חברות הביטוח לגבי החזר תשלום על תרופות להורדת גלוקוז בין ינואר 2004 לבין מרץ 2012. לכל המשתתפות שאובחנו כחולות בסוכרת נשלח שאלון מיוחד, שכלל שאלות לגבי נסיבות אבחון המחלה, כמו שנה, סממנים (symptoms), בדיקות מעבדה, טיפול (דיאטת סוכרת, פעילות גופנית, תרופות) והתוצאות האחרונות ביותר של ריכוזי גלוקוז בדם בצום ושל המוגלובין מסוכרר (HbA1c).
זמן הכניסה למחקר נקבע כגיל המשתתפת בתחילת המעקב וזמן היציאה מהמחקר נקבע כזמן אבחון סוכרת מסוג 2, מוות, המשתתפת הלכה לאיבוד (werelost to follow-up) או סיום המעקב במחקר.
ממצאים
צרכניות ממתיקים מלאכותיים 'תמיד או כמעט תמיד' בהשוואה לצרכניות 'אף פעם או לעיתים רחוקות' היו: (1) בעלות BMI גבוה יותר (23.9 לעומת 22.5 ק"ג/מ2); (2) פחות פעילות מבחינה גופנית [47.5 לעומת 49.4 MET-h לשבוע (שווה ערך מטבולי1); (3) לעתים קרובות יותר היו בעלות היסטוריה משפחתית של סוכרת (13.0% לעומת 10.8%); (4) לעתים קרובות יותר היו בעלות היסטוריה של יתר לחץ-דם (לחץ דם גבוה) או יתר-כולסטרול בדם (8.8% לעומת 6.1%); (5) לעתים קרובות יותר היו מעשנות (16.4% לעומת 12.8%) וצרכו יותר אלכוהול (12.1 לעומת 11.5 גרם/יום); נטו לצרוך פחות פחמימות (215.8 לעומת 220.1 גרם/יום); והיו בעלות צריכת אנרגיה (קלוריות) ליום פחותה יותר (2,140.0 לעומת 2,229.1 קילוקלוריות).
קשרים בין תדירות צריכת ממתיקים מלאכותיים בשקיות או בטבליות לבין הסיכון לסוכרת מסוג 2 בקרב צרכניות 'תמיד או כמעט תמיד' בהשוואה לצרכניות 'אף פעם או לעיתים רחוקות'
לאחר 10 שנות מעקב כ-5% מהמשתתפות, שדיווחו כי צרכו ממתיקים מלאכותיים כתחליף לסוכר במשך למעלה מ-10 שנים לפני תחילת המחקר פּיתחו סוכרת מסוג 2 לעומת 1.5% מהמשתתפות, שדיווחו כי השתמשו בהם לעתים רחוקות או אף פעם.
1. לאחר תקנון למשתנים אחרים (צריכת אלכוהול, פחמימות, אנרגיה, שומנים וחלבון, רמת ההשכלה, מצב עישון, יתר לחץ-דם, יתר-כולסטרול בדם, היסטוריה משפחתית של סוכרת ופעילות גופנית) הסיכון לסוכרת מסוג 2 היה גבוה ב-83%.
2. לאחר תקנון נוסף ל-BMI הסיכון היה נמוך יותר, והיה גבוה ב-33%.
3. תקנון לצריכת משקאות ממותקים בממתיקים מלאכותיים לא שינה את הקשר בין צריכת ממתיקים מלאכותיים לבין הסיכון לסוכרת מסוג 2, כשהסיכון היה גבוה ב-80%.
4. בצרכניות ממתיקים מלאכותיים 'מחצית הזמן', הסיכון לסוכרת מסוג 2 היה גבוה ב-31%, אך הקשר הפך ללא מובהק לאחר תקנון ל-BMI.
קשרים בין משך צריכת ממתיקים מלאכותיים בשקיות או בטבליות לבין הסיכון לסוכרת מסוג 2 בקרב צרכניות 'תמיד או כמעט תמיד' בהשוואה לצרכניות 'מחצית הזמן' ו'אף פעם או לעיתים רחוקות'
1. לאחר תקנון למשתנים אחרים (צריכת אלכוהול, פחמימות, אנרגיה, שומנים וחלבון, רמת ההשכלה, מצב עישון, יתר לחץ-דם, יתר-כולסטרול בדם, היסטוריה משפחתית של סוכרת ופעילות גופנית), בשימוש בממתיקים מלאכותיים במשך פחות מ-3 שנים ומעלה, הסיכון לסוכרת מסוג 2 היה גבוה ב-26%; לאחר תקנון נוסף ל-BMI הסיכון היה נמוך יותר במעט, והיה גבוה ב-24%.
2. לאחר תקנון למשתנים אחרים (צריכת אלכוהול, פחמימות, אנרגיה, שומנים וחלבון, רמת ההשכלה, מצב עישון, יתר לחץ-דם, יתר-כולסטרול בדם, היסטוריה משפחתית של סוכרת ופעילות גופנית), בשימוש בממתיקים מלאכותיים במשך 5-3 שנים, הסיכון לסוכרת מסוג 2 היה גבוה ב-47%; לאחר תקנון נוסף ל-BMI הסיכון היה נמוך יותר, והיה גבוה ב-30%.
3. לאחר תקנון למשתנים אחרים (צריכת אלכוהול, פחמימות, אנרגיה, שומנים וחלבון, רמת ההשכלה, מצב עישון, יתר לחץ-דם, יתר-כולסטרול בדם, היסטוריה משפחתית של סוכרת ופעילות גופנית), בשימוש בממתיקים מלאכותיים במשך 10-5 שנים, הסיכון לסוכרת מסוג 2 היה גבוה ב-70%; לאחר תקנון נוסף ל-BMI הסיכון היה נמוך יותר, והיה גבוה ב-33%.
4. לאחר תקנון למשתנים אחרים (צריכת אלכוהול, פחמימות, אנרגיה, שומנים וחלבון, רמת ההשכלה, מצב עישון, יתר לחץ-דם, יתר-כולסטרול בדם, היסטוריה משפחתית של סוכרת ופעילות גופנית), בשימוש בממתיקים מלאכותיים במשך 10 שנים מעלה, הסיכון לסוכרת מסוג 2 היה גבוה ביותר מפי 2; לאחר תקנון נוסף ל-BMI הסיכון היה נמוך יותר, והיה גבוה ב-15%.
5. לאחר תקנון לצריכת משקאות ממותקים בממתיקים מלאכותיים, בשימוש בממתיקים מלאכותיים במשך יותר מ-10 שנים, בהשוואה לצריכת ממתיקים מלאכותיים 'אף פעם או לעיתים רחוקות', בצריכה 'תמיד או כמעט תמיד', הסיכון לסוכרת מסוג 2 היה גבוה יותר במעט יותר מאשר פי 2.
קשרים בין תדירות יומית של צריכת ממתיקים מלאכותיים בשקיות או בטבליות לבין הסיכון לסוכרת מסוג 2
1. בהשוואה למשתתפות שדיווחו כי לא צרכו כלל ממתיקים מלאכותיים, הסיכון לסוכרת מסוג 2 בקרב משתתפות שצרכו אותם פעם אחת ביום, היה גבוה ב-32%.
2. בהשוואה למשתתפות שדיווחו כי לא צרכו כלל ממתיקים מלאכותיים, בקרב משתתפות שצרכו אותם פעמיים ביום, הסיכון לסוכרת מסוג 2 היה גבוה ב-67%.
3. בהשוואה למשתתפות שדיווחו כי לא צרכו כלל ממתיקים מלאכותיים, בקרב משתתפות שצרכו אותם 3 פעמים ומעלה ביום, הסיכון לסוכרת מסוג 2 היה גבוה ב-63%.
מסקנות החוקרים
ממצאי המחקר מצביעים על כך שקיים קשר בין תדירות גבוהה של צריכת ממתיקים מלאכותיים בשקיות או בטבליות ובין שימוש ממושך בהם לבין הסיכון לסוכרת מסוג 2, וזאת באופן בלתי תלוי בגורמים אחרים של סוכרת מסוג 2.
החוקרים מפרטים מספר מנגנונים אפשריים העומדים מאחורי הקשרים:
1. הוצע כי השימוש בממתיקים מלאכותיים מביא לאכילת-יתר והפרשה קטנה יותר של הורמונים, כמו פפטיד דמויי-גלוקגון-1 (peptide like glucagon-1 – GLP-1), אשר במצב תקין מאט כניסת גלוקוז; כאשר הפרשתו יורדת חלה הפרעה בוויסות רמות הגלוקוז בדם.
2. ממתיקים מלאכותיים יכולים לשבש את פעילותם של קולטנים לטעם מתוק המעורבים בוויסות תהליכים מטבוליים, חישה של גלוקוז, איזון (homeostasis) של גלוקוז והפרשת הורמון השובע.
3. הוכח לאחרונה כי ממתיקים מלאכותיים משנים את המיקרוביוטה (כלל המיקרואורגניזמים בגוף), במכרסמים ובבני אדם, דבר העלול לתרום לוויסות לקוי של הגלוקוז ולתנגודת לאינסולין (ראה כתבה, מיקרוביום, מיקרוביוטה, פרוביוטיקה וּפְּרֶה-ביוטיקה – חלק ב').
החוקרים טוענים, כי כדי שאפשר יהיה לקבוע סיבתיות (causality) בין שני המשתנים, קיים צורך דחוף במחקר גדול היקף ובלתי תלוי, אשר יעריך את התוצאים המטבוליים של צריכה ממושכת של ממתיקים מלאכותיים. בינתיים יש להפעיל את עקרון הזהירות בעת ההמלצה להחליף את השימוש בסוכר בשימוש בממתיקים מלאכותיים, שנחשבים כתחליפים בריאים.
1שווה ערך מטבולי (metabolic equivalent – MET) – הוצאת אנרגיה (קלוריות) של MET אחד מוגדרת ככמות האנרגיה הנשרפת בזמן ישיבה במנוחה ושווה לכ-0.0175 קילוקלוריות לקילוגרם משקל גוף לדקה (או ככמות החמצן הצרכת בישיבה במנוחה והיא 3.5.מיליליטר חמצן/ק"ג משקל גוף/דקה); עבור גבר ממוצע במשקל 70 קילוגרם זה מתבטא ב-1.2 קילוקלוריות לדקה (0.0175×70), ועבור אישה ממוצעת במשקל 56 קילוגרם, ב-1 קילוקלוריה לדקה; בפעילות בעצימות מתונה עד נמרצת הגוף שורף 6-3 Mets לדקה; בפעילות נמרצת הגוף שורף יותר מ-6 METs לדקה; התנהגות יושבנית מוגדרת כפעילות בזמן ערות המאופיינת בהוצאת אנרגיה של 1.5 METs או פחות בישיבה או בשכיבה.
2תנגודת לאינסולין – מצב בו כמות האינסולין המופרשת על ידי הלבלב יכולה להיות תקינה, נמוכה או אפילו גבוהה, אבל תפקודו מופרע.
