בעבר,חקר החיידקים התמקד בחיידקים מסוימים, אשר נבדקו במעבדה. מיון החיידקים נעשה על בסיס תכונות החיידק, כגון מבנה דופן התא,מרכיבי התא וחילוף החומרים שלו. הגילויים הראשונים בחקר החיידקים כללו את אלו של Koch (חתן פרס נובל בשנת 1905) ו- Metchnikov(חתן פרס נובל בשנת 1908). קוך פיתח שיטות לגילוי וזיהוי חיידקים, קבע עקרונות לזיהוי חיידקים כגורמי מחלה, וזיהה את החיידקים הגורמים למחלות השחפת והכוֹלֵרָה. מצ'ניקוב טען, כי המוות והחיים מתחילים במעיים, ושההזדקנות מקורה ברעלים שנמצאים במחזור הדם, ומגיעים מחיידקים במערכת העיכול. בנוסף, הוא היה הראשון לתאר את היתרונות שיש לחיידקים עבור האדם, והציע לראשונה את השימוש בחלב מותסס לצורך הארכת חיי אדם. בכך הציע, למעשה, את השימוש בחיידקים מועילים, הפרוביוטיקה.
על אף ההכרה בחשיבות החיידקים, חקר החיידקים המצויים בגוף האדם החל לצבור תאוצה זמן רב לאחר הגילויים הראשונים, והמונח 'מיקרוביוטה' הוטבע על ידי לֶדֶרְברג רק בשנת 2001. המונח מיקרוביוטה בא מיוונית: micros – פרושו קטן, ו-bios – חיים.
מאמרים מדעיים רבים מבחינים בין המונח 'מיקרוביוטה', שהיא כלל המיקרואורגניזמים בגוף לבין המונח 'מיקרוביום' שהוא הגנום1 המצרפי של כל המיקרוביוטה, כלומר קידוד הגנים של החיידקים בדומה לקידוד הגנום האנושי, אם כי לעתים מבלבלים בין שני המונחים. מספר הגנים שלהמיקרוביום מוערך בשיעור הגבוה פי 150 לערך ממספר הגנים באדם. הגנום המלא המשותף לפונדקאי האנושי ולמיקרוביוט הנקרא מטה-גנום.
בהתבסס על יחסי הגומלין בין הפונדקאי האנושי לבין המיקרואורגניזמים, ניתן לסווג את המיקרואורגניזמים ל-commensals2 ומיקרוארגניזמים פתוגניים (מחוללי מחלה). הפתוגנים חיים, בדרך כלל, בשלום עם הפונדקאי האנושי, אולם הם יכולים לגרום למחלה כאשר הם זזים ממקומם הרגיל, למשל מהמעי למקום בו הם אינם בדרך כלל מתאכסנים, כמו שלפוחית השתן.
סקירות, שהתפרסמו ב-Advances in Nutrition, ב-Advances in Experimental Medicine and Biology, ב-הרפואה, ולאחרונה ב-Endocrine Practice, מתארות את המיקרואורגניזמים שמערכת העיכול של האדם מאכסנת: אאוקריוטה (ייצורים חד-תאיים ורב-תאיים, שתאיהם הם בעלי גרעין המכיל חומר גנטי), ארכיאה3, וירוסים וחיידקים, המהווים את מרבית מסת המיקרוביוטה.
בגוף האדם כ-100 טריליון מיקרואורגניזמים, שזה פי עשר ממספר התאים בגוף האדם. הם מאכלסים את כל שטחי הגוף החשופים לסביבה, למשל על העור, באיברי המין, בפה, לאורך כל מערכת העיכול ובצואה. המיקרואורגניזמים מהווים כ-60% מהמסה היבשה של הצואה, שוקלים כ-2-1.5 קילוגרם (יותר ממשקל המוח) ומהווים כ-2% ממשקל הגוף.כ-90% ממיני החיידקים במעי האדם המבוגר שייכים ל-2 מערכות עיקריות: ,Firmicutes (חיידקים גרם-חיוביים4) ו-Bacteroidetes (חיידקים גרם-שליליים). שתי המערכות החשובות הנוספות הן Actinobacteria ו-Proteobacteria.
הרכב החיידקים במשך חיי האדם
סקירות, שהתפרסמו ב-Advances in Nutrition, ב-Cellular and Molecular Life Sciences, ב-New England Journal of Medicine וקודם לכן ב-Nutrition Reviews, מתארות את שינוי הרכב החיידקים לאורך החיים. ברחם, מעי העובר נחשב לסטרילי, אם כי מחקרים אחרונים מצביעים על נוכחות חיידקים ברקמת השיליה, דם חבל הטבור, קרומי (membranes) העובר ובמי השפיר. נראה כי הן חיידקי צוואר הרחם והן חיידקי מעי האם יכולים להגיע לעובר. לכן, תתכן מיקרוביוטה של העובר. צואה ראשונית (meconium) של פגים, שנולדו לאימהות בריאות, מכילה מיקרוביוטה ספיציפית, שבה המערכה השלטת של החיידקים היא Firmicutes.
עם לידתו, מעי הילוד מאוכלס במהירות בחיידקים. ביילוד הנולד דרך צוואר הרחם, חיידקי המעי וצוואר הרחם של האם מהווים את המקור העיקרי לאכלוס החיידקים. החיידקים הראשונים שפוגשים הילודים, הנולדים בניתוח קיסרי, הם חיידקי העור וחיידקי הסביבה בה הם נולדים. ספירת החיידקים והגיוון שלהם קטן יותר במשך השבועות הראשונים לחייהם מאשר של אלו הנולדים דרך צוואר הרחם.
וירוסים, החסרים בעת הלידה, מגיעים לכמות של 100 מיליון לגרם צואה רטובה בסוף השבוע הראשון לחיי התינוק. לקראת סוף השנה הראשונה לחיי התינוק וירוסים אלה מוחלפים על ידי וירוסים אופייניים לילד.
המיקרוביוטה של התינוק הופכת להיות, בגיל 2.5 שנים לערך, דומה לזו של אדם מבוגר. לכן ה-3-2 שנים הראשונות לחייו של התינוק מהוות, חלון הזדמנויות, כלומר תקופה מכרעת, בה ניתן להתערב ולעצב את המיקרוביוטה, כך שתהא טובה ככל האפשר, וכך תמקסם את הגדילה וההתפתחות.
מתפתחת במעי מערכת ביולוגית של מיקרואורגניזמים, אֶֶקוֹֹסיסטֶם5. המיקרואורגניזמים חיים בסימביוזה6 עם הפונדקאי האנושי. האקוסיסטם מזין את החיידקים בחלל המעי ובמשטחי רירית המעי. אקוסיסטם המעי של אדם צעיר הוא באופן יחסי יציב, ולפחות באוכלוסייה המערבית כ-60% מאוכלוסיית החיידקים הם חברי המערכה Firmicutes, 10% חברי Bacteroidetes, 10% Actinobacteria והיתר משתי מערכות נוספות. היציבות מתערערת בהשפעת גורמים שונים, כמו מחלות ובעיקר תזונה.
הרכב חיידקי המעי מושפע ממספר גורמים:
1. תזונה (כולל הנקה, תוספי תזונה, ותרכובות מזון לתינוקות) – זהו כנראה הגורם החשוב ביותר. חלב אם מהווה מקור עיקרי לאכלוס חיידקים בתינוקות הניזונים מחלב אם. נמצא כי צורה זו של אכלוס קשורה קשר הדוק במצב בריאותו של התינוק (ראה כתבה 'הניקי תינוקך להנאה ולבריאות'). בתינוקות, המוזנים בחלב אם, חיידקי המעי דומים, עם שינויים זמניים בעקבות מחלות, נטילת תרופות אנטיביוטיות, שינוי אורח החיים של האם והתגובה החיסונית לחיידקים המתיישבים במעי. עם הצגת מזון מוצק החיידקים במעי התינוק משתנים.
תזונה מהווה מרכיב חשוב גם בשינויים החלים בהרכב החיידקים בהמשך החיים.
סקירה, שהתפרסמה ב-Alimentary Pharmacology and Therapeutics, מציינת כי במחקרים לטווח ארוך, נמצא כי דיאטה מערבית העשירה בחלבון ושומן מהחי מביאה לעלייה בחיידקי ה-Bacteroides enterotype, בו בזמן שדיאטה העשירה בפחמימות מורכבות מן הצומח, מביאה לעליה בחיידקי ה-Prevotella enterotype.
בדיאטות לטווח קצר, כמו מעבר מדיאטה דלת שומן ועשירה בסיבים תזונתיים לדיאטה עשירה בשומן ודלה בסיבים תזונתיים והפוך, נצפו בניסוי קטן בגברים צעירים, שהתפרסם ב-Science, שינויים בהרכב המיקרוביום כבר לאחר 24 שעות בהתאם להרכב התזונה (בעקבות דיאטה העשירה בסיבים תזונתיים – עליה בחיידקי המערכה, Firmicutes, ובעקבות דיאטה העשירה בשומן ודלה בסיבים תזונתיים – עליה בחיידקי המערכה, Bacteroidetes). אולם, לאחר 10 ימי הניסוי השינויים לא היו מספיקים על מנת שיתאפשר סיווג ל-enterotype שונה (Bacteroides ו-Prevotella).
2.pH7 , מלחי מרה (bile salts) ואנזימי עיכול.
3. מיקום גיאוגרפי (הבדלים בגורמים, כמו באורח החיים, דיאטה, דת).
4. אופן הלידה (לידה דרך צוואר הרחם או ניתוח קיסרי).
5. הגנטיקה של הפונדקאי.
6. מצב הבריאות של האם והתינוק.
7. זיהומים וחשיפה לחיידקי הסביבה.
8. תגובה חיסונית של הפונדקאי האנושי.
9. חומרים קְסֶנוֹבּיוטיים8, כולל טיפולים בתרופות אנטיביוטיות ותרופות אחרות.
10. שימוש בפְּרֶה- ופרוביוטיקה.
11. השעון הביולוגי.
12. תחרות בין החיידקים על מרחב מחייה ורכיבי תזונה.
על פי סקירה, שהתפרסמה ב-Advances in Nutrition, קיים שוני במיקרוביום בין אנשים שונים. למרות זאת, ניתן לחלק, באופן בלתי תלוי בלאום, בגיל, במגדר, ב-BMI ובפנוטיפ9, את המיקרוביום בקרב אנשים שונים ל-3 פרופילים (enterotypes) עיקריים10, אם כי סקירה, שהתפרסמה ב-Microbiome, מצמצמת אותם לשני פרופילים,Bacteroides ו-Prevotella. בנוסף, מעריכים כי כ-40% ממאגר הגנים של החיידקים משותפים לאנשים שונים, ונראה כיקיים מיקרוביום ליבה (core), שהינו סדרה של גנים של חיידקים, שמרבית האנשים הבריאים חולקים ביניהם, והוא מאפשר תקשורת בין מסלולים מטבוליים חשובים. כיום, מבינים, כי הדמיון בין אנשים אינו נובע מדמיון בהרכב החיידקים, אלא מהרכב הגנים המבוטאים על ידי החיידקים והרכב החומרים המיוצרים על ידיהם. לכן, כל אדם מהווה בית גידול (habitat) לאוכלוסיית מיקרוביוטה ייחודית. המנגנונים המעורבים בשימור אוכלוסיות שונות בבתי גידול שונים אינם ידועים.
בפחות מ-1% של אנשים זוהו גנים של חיידקים בעלי תפקודים שונים מאלה של מיוקרוביום הליבה, ומלבד התפקודים הרגילים של ייצור אנרגיה, מטבוליזם והעברת פחמימות וחומצות אמינו, הם מועשרים בתפקודים, כגון שכפול DNA, שחלוף ותיקון (recombination and repair) וייצור קרומי תא (membrane biogenesis). חיידקים אלה בעלי התפקודים המיוחדים רגישים לגורמים סביבתיים, כמו תזונה ותרופות, ולכן יכולים הם להוות יעד להתערבויות תזונתיות ותרופתיות שמטרתן שיפור בריאותו של הפונדקאי.
בזקנים, המיקרוביוטה עוברת שינויים ממשיים בגיוון (diversity) הרכבה בכיוון של עליה בחיידקים מחוללי דלקת, כשהשינויים גדולים יותר מאשר בצעירים, וזאת כנראה בגלל ריבוי מחלות הקשורות בגיל והתרופות שנלקחות בעטיין, כמו גם בגלל שינויים בתזונה.
הפעילויות הביולוגיות המיוחסות למיקרוביוטה
כאמור, החיידקים בגוף מהווים אֶקוֹסיסטֶם, כלומר מערכת ביולוגית של אורגניזמים. סקירות, המתפרסמות ב-Advances in Nutrition, ב-New England of Medicine ו-Endocrine Practice, מציינות כי לחיידקי המעי מספר תפקודים בפונדקאי האנושי. לפעילותם במערכת העיכול 'השלכות פיזיולוגיות'המשפיעות על התזונה, על פעילות מערכת החיסון, על הגדילה ועל ההתפתחות. תפקודיהם כוללים גם את היכולת להפיק אנרגיה מתרכובות שאינן מתעכלות במעי הדק (10%-5%ֵֵ מדרישות האנרגיה ליום של הפונדקאי האנושי) וייצור ויטמינים ונוירוטרנסמיטורים11. הם תורמים לתפוקת האנרגיה מרכיבי תזונה בשל יכולתם להתסיס (ferment) במעי הגס פחמימות שלא נעכלו במעי הדק ובשל יכולתם לעודד ספיגה של חד-סוכרים ושל אחסון האנרגיה המתקבלת. חומצות שומן קצרות השרשרת (אצטט, בוטיראט ופרופיונאט), הנוצרות בעקבות פירוק, על ידי חיידקי המעי הגס, של פחמימות מורכבות שלא נעכלו במעי הדק מווסתות את המטבוליזם של הפונדקאי האנושי. הן מהוות את מקור האנרגיה העיקרי לתאי המעי הגס. למיקרוביוטה תפקיד חשוב גם במטבוליזם החומצות האמיניות12מסועפות השרשרת (branched chain amino acids) המסופקות מהמזון.
התפקיד החשוב ביותר של החיידקים המיטיבים הוא וויסות המערכת החיסונית (מקדמים הבשלה והתמיינות של תאי מערכת החיסון, כמו תאי B ותאי T, וכן התפתחות תפקודים תקינים של המערכת) וזירוז מערכת החיסון המולדת לצורך הגנה מפני חיידקים פתוגניים. החיידקים מגבירים את תפקוד אפיתל13 המעי כמחסום בפני מעבר גורמים מזיקים, כולל אנטיגנים14, מיקרואורגניזמים ורעלניהם (toxins). זאת אומרת, יש להם תפקיד חשוב בעמידות בפני אכלוס גורמים פתוגניים, במיוחד במעי ובצוואר הרחם. החיידקים המיטיבים מגבירים את תפקוד מחסום המעי בפני רעלני החיידקים על ידי תחרות עם חיידקים פתוגניים על רכיבי תזונה ועל אתרי תאחיזה (adhesion) וכן על ידי ייצור תרכובות נוגדות-חיידקים. כמו כן, כאשר קיים ייצור מוגבר של חומצות שומן קצרות השרשרת (אצטט, בוטיראט ופרופיונאט), בעקבות פירוק, על ידי חיידקי המעי הגס, של פחמימות מורכבות שלא נעכלו במעי הדק, ה-pH במעי הגס יורד ונוצרת סביבה חומצית מתונה המעכבת שגשוג-יתר של חיידקים פתוגניים הרגישים ל-pH ומעודדת גידול חיידקים מיטיבים כמו יוצרי בוטיראט.
כיוון שלחיידקים משך דור קצר, קצב היווצרות מוטציות מהיר ויכולת להחליף (exchange) גנים, הם גם מאפשרים לפונדקאי להסתגל במהירות ולעשות התאמות בעקבות חשיפה לסביבה חדשה, כמו רעלנים לא ידועים או מקורות מזון חדשים. מחקרים שונים הוכיחו שלמיקרוביוטה יש יכולת לשנות את ביטוי הגנים בכבד ועל ידי כך להשפיע על התגובה לתרופות שונות.
תפקידים נוספים של החיידקים
1. מעורבים בהתפתחות מערכת העיכול של הילוד.
2. תורמים לשמירה על pH חומצי של העור ושל המעי הגס.
3. מווסתים תפקודים אנדוקריניים (של המערכת ההורמונלית) במעי.
4. מווסתים איתותים עצביים (מווסתים את הקשר בין מערכת העצבים במערכת העיכול לבין מערכת העצבים המרכזית).
5. מווסתים ייצור חומצות שומן בכבד.
6. מעורבים במטבוליזם מלחי המרה.
7. מעורבים במטבוליזם חומרים קסנוביוטיים ומספר פוליפנולים15.
8. משפרים ספיגת מים ומינרלים במעי הגס.
9. מגבירים את זמן מעבר המזון במעי.
10. מגבירים היווצרות כלי-דם חדשים (angiogenesis).
המשך הדיון במיקרוביום, מיקרוביוטה, פרוביוטיקה וּפְּרֶה-ביוטיקה מובא בחלק ב'.
1גֶנוֹם – מִכְלוֹל הַגֵּנִים, כלומר כלל המידע התורשתי באורגניזם המקודד ב-DNA, ובחלק מהנגיפים ב-RNA.
commensals2 – מתייחס לקשר סימביוטי בין 2 אורגניזמים ממינים שונים; קיימת אינטראקציה בין 2 אורגניזמים, בה הקשר הוא לטובת אחד מהם כשהשני אינו מושפע, ויכול להיות לטובת שניהם.
3ארכיאה – הינם מיקרואורגניזמים חד-תאיים פרוקריוטים (חסרי גרעין, בדומה לחיידקים).
4חיידקים גרם-חיוביים לעומת חיידקים גרם-שלילים הם בעלי דופן עבה יותר ועמידים יותר בפני הרס ובליעה על ידי תאי מערכת החיסון, כמו מקרופגים.
5אקוסיסטם – מערכת ביולוגית של אורגניזמים שיש פעילות גומלין ביניהם ובין סביבתם.
6סימביוזה – סוג של יחסי גומלין בין מיני אורגניזמים שונים, בו הם חיים בצוותא, בצמידות ובשיתופיות ותלויים זה בזה.
pH7 – מדד לרמת חומציות של תמיסה מימית.
8חומר קסנוביוטי – חומר כימי זר המצוי באורגניזמים, אשר אינו מיוצר בו בדרך כלל או אינו צפוי להימצא בו; זה יכול להיות גם חומר המצוי בריכוזים גבוהים מהרגיל. בבני אדם תרופות, כמו תרופות אנטיביוטיות יכולות להוות חומרים קסנוביוטיים, כיוון שהגוף אינו מייצרן וגם הן אינן חלק ממזון רגיל וחומרים מזהמים, כמו דיאוקסינים (קבוצת חומרים פחמימנים ארומטיים מוכלרים המוכרים כחומרים מסרטנים).
9פנוטיפ – התכונות שנראות בבן אדם, הנובעות מיחסי-הגומלין בין הגנים (גנוטיפ) שלו לבין הסביבה.
Bacteroides, Prevotella or Ruminococcus10.
11נוירוטרנסמיטורים – חומרים כימיים המופרשים מקצות העצבים ומעבירים אותות עצביים לעצבים אחרים, לשרירים ולמבנים אחרים.
12חומצות אמיניות – אבני בנין של החלבונים; חומצות אמיניות מסועפות שרשרת שייכות לחומצות אמיניות חיוניות (אינן מסונתזות בגוף) המתקבלות מהמזון.
13אפיתל – רקמת תאים צפופה המרפדת משטחים חיצוניים ופנימיים בגוף.
14אנטיגן – חומר זר המעורר יצירת נוגדנים (antibodies) על ידי תאי מערכת החיסון.
15פוליפנולים – הם תרכובות כימיות טבעיות המיוצרות על ידי צמחים כתוצרי משנה של תהליכים שונים בצמח והמשמשות כחומרים נוגדי חימצון.
