פעילות החיידקים בבריאות וחולי (השפעה על מחלות נבחרות)
כבר בשנת 1885 פַּסְטֶר קבע שהחיים ללא חיידקים אינם אפשריים.
למיקרוביוטה השפעה רבה על 'הפיזיולוגיה' של מחלות הפונדקאי האנושי. סקירות שהתפרסמו ב-Cellular and Molecular Life Science וב-International Reviews of Cell and Molecular Biology, טוענות כי מיקרוביום המעי נחשב ל'איבר בתוך איבר' ושחיידקי המעי מתפקדים כאיבר בעל פעילויות מטבוליות, אימונוליוגיות (שייכות למערכת החיסון) ודמויות פעילות הורמונלית רבות המשפיעות על בריאות האדם.
בשנים האחרונות אופיין מגוון גדל והולך של מחלות והפרעות בריאותיות, אשר נמצאו כקשורות בשינוי אוכלוסיית החיידקים הנורמלית במעי וביניהן מחלות מעי דלקתיות, תסמונת המעי הרגיש, השמנה, סוכרת, טרשת העורקים1(atherosclerosis), מחלות ראומטיות, אלרגיהואוטיזם.אולם, במרבית המצבים קשר סיבתי2 (cause-effect) ברור לא הוכח עדיין. סקירה, שהתפרסמה ב-International Reviews of Cell and Molecular Biology, מציינת כי חוסר איזון בחיידקים, מצב הקרוי dysbiosis, נרמז במצבים בריאותיים שונים, אולם לא ברור אם הוא הגורם או התוצאה של מצבים אלה.
סקירה, שהתפרסמה ב-Nutrition Reviews, טוענת כי המחקרים על השוני בין חיידקים באתרים שונים בגוף וכן בין חיידקים במצבי בריאות וחולי עתיקים כמו המיקרוביולוגיה (ענף המדע החוקר מיקרואורגניזמים) עצמה. המחקרים על גיוון (diversity) המיקרוביום האנושי החלו עם van Leewenhoek, אשר בשנות ה-1680 השווה את החיידקים שלו בצואה לאלו שבפה. הוא הבחין שקיים שוני בין חיידקים בשני בתי גידול אלה וכן בין דגימות מאנשים שונים במצבי בריאות וחולי בשני האתרים הללו.
השינוי המרכזי המאפיין את מרבית מצבי החולי הינו ירידה בגיוון חיידקי המעי. אולם, כיוון שהחוקרים פוגשים את החולים, בדרך כלל, לאחר פרוץ המחלה/ההפרעה הבריאותית כמעט בלתי אפשרי לקבוע האם השינוי בהרכב החיידקים הינו מחולל המחלה או שהוא התוצאה ממנה.
סקירה שהתפרסמה ב-Current Topics in Microbiology and Immunology, מציינת כי מחקרים רבים הוכיחו שיש השפעה הדדית בין מערכת החיסון המולדת ובראשה הקולטנים המזהים את המיקרוביוטה לבין המיקרוביוטה. המיקרוביוט הנחוצה לשם התפתחות ותפקוד תקינים של מערכת החיסון המולדת, ומערכת החיסון שומרת על הרכב יציב של אוכלוסיית המיקרוביטה. מערכת החיסון ברירית המעי עוברת קו–אבולוציה עם המיקרוביוטה כבר בתהליךהלידה,ורוכשת הן את היכולת להגיב לפתוגנים או גורמים זרים והן את היכולת להיות סבילה לחיידקים השייכים למיקרוביוטה הנורמלית ולאנטיגנים המגיעים מהמזון.
על פי סקירה זו וכמו כן סקירה, שהתפרסמה ב- Endocrine Practice , קיים איזון בין המיקרוביוטה לבין מערכת החיסון ברירית המעי. כאשר אחד מהצדדים לא פועל באופן תקין, יכולה להיגרם מחלה, כי מופר איזון זה. הקולטנים יכולים לחוש באותות המצביעים על אובדן שיווי המשקל היכול, לדוגמא, להיגרם מהדבקה על ידי פָּתוגן. האיזון יכול להיות מופר, בין היתר, גם על ידי מצב נפשי של סטרס ולחצים ארוכי טווח, חוסרפעילות גופנית, תזונה לא מתאימה, מזון לא מתאים, נטילת תרופות, כמו אנטיביוטיקה, סותרי-חומצה, ומדכאי מערכת החיסון.
השמנה והמחלות הקשורות בה – שינויים באורח החיים וזמינות גבוהה של מזון מהווים גורמים חשובים בעלייה במגפת ההשמנה. צריכה מוגברת של שומן וסוכר שינתה את האקוסיסטם של המיקרוביוטה. שתי סקירות, שהתפרסמו בנפרד ב-Advances in Nutrition, וסקירות ושהתפרסמו ב-Lipids in Health and Disease, ב-Cellular and Molecular Life Science, ב–Nutrition Reviews וב-BioEssays, מציינות כי מחקרים הראו שהשמנה מלווה בשינויים בהרכב אוכלוסיית המיקרוביוטה במעי, כאשר הן בעכברים והן בבני אדם השמנה מלווה בעלייה בכמות היחסית של חיידקי ה- Firmicutesוירידה בכמות חיידקי ה-Bacteroidetes. אוכלוסיית חיידקים מגוונת פחות יוצרת מצב שבו מחסום המעי הופך לחדיר. תפקוד לקוי של מחסום המעי גורם לדלקת ברמה נמוכה (low-grade inflammation), הנגרמת בעקבות עלייה בהפרשת ציטוקינים גורמי דלקת (כמו TNF-alpha ו-IL-6), והמושרית על ידי חיידקים. תפקוד לקוי של המעי נגרם גם על ידי ליפּוֹסָכָרידים, שמקורם בדופן חיידקים גרם שליליים, והם מהווים רעלנים הגורמים לדלקת. דלקת ברמה נמוכה קשורה בהשמנה ובמחלות והפרעות בריאותיות הקשורות בה, כמו תנגודת לאינסולין3 תסמונת מטבולית4 ומחלות קרדיו-ווסקולריות (מחלות לב וכלי הדם).
סוכרת מסוג 2 הינה הפרעה מטבולית המאופיינת באי-סבילות לגלוקוז (glucose intolerance) ותנגודת לאינסולין. מספר מחקרים הראו כי לחולי סוכרת מספר נמוך יותר באופן מובהק של חיידקים יוצרי חומצות שומן קצרות שרשרת ובמיוחד בוטיראט. בסקירה, שהתפרסמה ב-Lancet Diabetes and Endocrinology, מוצע כי חומצות שומן קצרות שרשרת מהוות אחד המתווכים שבאמצעותם נשמרת שלמות (integrity) המעי, אם כי המנגנונים המשפיעים על זה אינם מובהרים עדיין. במיוחד, חומצת שומן קצרת שרשרת בוטיראט, מוכרת כספק עיקרי של אנרגיה לתאי האפיתל של המעי הגס. סוברים כי בוטיראט מזרז את זרימת הדם במעי ואת הפרשת ההורמונים ממנו, מגביר קליטת נוזלים ואלקטרוליטים5 ומגביר הפרשת מוּצין (חומר סיכה השומר על תאי אפיתל המעי) מרירית המעי.
שתי הסקירות, שהתפרסמו בנפרד ב-Advances in Nutrition, מציינות גם, כי קיימים מחקרים קטנים המצביעים על כך שהמיקרוביוטה במעי עלולה להיות הגורם ולא רק התוצאה של מחלה מטבולית. למשל, בעכברים סטריליים (חסרי חיידקים), השתלת צואת אנשים שמנים הביאה לשינויים פיסיולוגיים שגרמו לאגירת שומן ומטבוליזם מופרע, וכמו כן, במחקר בגברים הסובלים מתסמונת מטבולית חל שיפור בסמנים מטבוליים בעקבות אכלוס המעי שלהם במיקרוביוטה מתורמים בריאים. אולם, קיימת אי-בהירות לגבי המנגנונים הקושרים את המיקרוביוטה שבמעי הגס עם מחלות מטבוליות. קשר סיבתי בין המיקרוביוטה במעי לבין מאזן אנרגיה הינו מסובך וגורמים תורמים, כמו גנים, גיל ותזונה, משפיעים באופן ממשי על תפקודי המיקרוביוטה.
שיבוש בהרכב החיידקים קשור באגירת שומן ובשינוי במשקל הגוף, אם כי לא ברור אם שיבוש זה הוא הגורם להשמנה או תוצאה של השמנה וששינויים בסביבת החיידקים מהווים רק סממן של מחלה מטבולית. חוקרי הסקירה, שהתפרסמה ב-BioEssays, משערים כי אוכלוסייה פחות מגוונת של חיידקים גורמת לתמרון התנהגות האכילה של הפונדקאי האנושי, וזאת באופן ישיר באמצעות שיבוש פעילותם של הורמוני השובע, ובאופן עקיף על ידי זירוז ייצורם של חומרים המתערבים בוויסות התיאבון. כשאוכלוסיית החיידקים בלתי מגוונת, קיים סיכוי רב יותר שלזן (species) מסוים של חיידקים המצוי בכמות גדולה יותר יהיו משאבים רבים יותר לתמרן את התנהגות הפונדקאי, כי תהיה לו תחרות קטנה יותר על בית הגידול (habitat) ורכיבי תזונה. כשאוכלוסיית החיידקים מגוונת יותר החיידקים יבזבזו יותר זמן על תחרות ביניהם מאשר על תמרון הפונדקאי. חוקרי הסקירה משערים כי צריכה יתרה של אנרגיה (קלוריות) מעבר לצרכיו של הפונדקאי מספקת חומרים לשגשוג-יתר של חיידקים מסוימים. כתוצאה, נוצר גיוון קטן יותר של חיידקים, המביא למעגל קסמים של גיוון קטן יותר, תמרון הפונדקאי ועודף צריכה קלורית כרונית. מנגנון כזה של היזון-חוזר (feedback) חיובי עלול לגרום לשינויים ארוכי-טווח בשובע שיביאו להשמנה.
גיוון לקוי של מיקרוביוטה עלול לגרום למחלות קרדיו-ווסקולריות לא רק באמצעות השריית דלקת, אלא גם על ידי ייצור תרכובת מחוללת טרשת עורקים (TMAOtrimethyl-N-oxide –), המביאה להתפתחות במחלות קרדיו-ווסקולריות.
קיימים רמזים כי שינויים במיקרוביוטה במעי, שהושרו באמצעות תזונה, יכולים לשפר את בריאותו של הפונדקאי האנושי, אולם עד כה לא הושגה הוכחה חותכת שאפנון המיקרוביוטה מתווך את השינויים המיטיבים בסמנים המטבוליים שבסיכון. הבנה טובה יותר של מעורבות המיקרוביוטה במאזן האנרגיה בגוף ובוויסות התיאבון תביא לטיפולים חדשניים בהשמנה, אשר יאפננו את המיקרוביוטה במעי, למשל באמצעות הזלפה במעי אנשים שמנים, של צואת אנשים בריאים (רזים) מהולה במים ומסוננת. פרוצדורה זו הוכחה בינתיים כמועילה בחולים עם זיהום בחיידק ה-Clostridium Difficile, הגורם לשלשולים קשים ולדלקת המעי הגס.
השימוש בתוכן מערכת העיכול לצורך ריפוי מחלות אינו חדש. רופאים ווטרינרים משתמשים בשיטה זו במשך מאות שנים בפרות ובכבשים, הסובלות מתופעות שונות וכן בסוסים הסובלים משלשול. בבני אדם, קיים תיעוד כי הרפואה הסינית השתמשה בצואה לצורך טיפול במחלות שונות של מערכת העיכול כבר לפני כ- 1700שנה. ההשפעה המיטיבה של החיידקים המוזלפים מוגבלת בינתיים לסוגי זנים ספציפיים של חיידקים. סקירה, שהתפרסמה ב-World Journal of Gastroenterology, טוענת כי הצואה המוזלפת מכילה מיקרוביוטה יציבה מבחינת מיקרואורגניזמים, וכן מכילה חומרים נוספים (חלבונים, חומצות מרה וויטמינים), אשר עשויים לתרום להתאוששות תפקוד המעי.
סרטן – בסקירה, שהתפרסמה ב-International Reviews of Cell and Molecular Biology, נרמז גם קשר בין איזון לקוי של המיקרוביוטה במעי לבין התפתחות סרטן. אולם, המנגנון לא הובהר עדיין דיו. מחקרים בחולדות הראו כי המיקרוביוטה יכולה לעכב את הקישור של חומרים גורמי סרטן, ועל ידי כך למנוע התפתחות/הישנות סרטן. כמו כן, משערים כי במעי קיימים חיידקים המגנים מפני סרטן וכאלה המעודדים התפתחות סרטן, אשר כנראה פועלים על ידי וויסות מות-תאים (apoptosis) ודלקת. איזון לקוי בין שני התהליכים, המביא לריבוי חיידקים מקדמי דלקת, עלול לגרום לעליה בציטוקינים מעודדי דלקת ובחומרים מחמצנים פעילים (reactive oxygen species), אשר בעקבותיהם נגרם נזק ל-DNA ואתחול התפתחות סרטן (carcinogenesis).
דלקת כרונית היא בעלת תפקיד חשוב בהתפתחות סוגי סרטן שונים ובשנים האחרונות הולכות ומצטברות העדויות לכך, שהמיקרוביוטה מעורבת בדלקות מעי כרוניות, הקשורות בהתפתחות סרטן. רוב המחקרים שהתפרסמו עד כה על הקשר בין גיוון לקוי של המיקרוביוטה לבין התפתחות סרטן במעי עסקו בסרטן המעי הגס. דיאטה עשירה בחלבון מזיקה לתאי המעי הגס, כיון שהיא מביאה לתסיסה מוגברת של חלבון לא מעוכל במעי הגס היוצרת חומרי פירוק מזיקים, כמו אמוניה, פנולים, מימן גופריתי ואמינים. בניסוי קליני מבוקר קטן במתנדבים בריאים, שהתפרסם ב-Cancer Research, נמצא כי דיאטה עשירה בחלבון עם כמות גדולה של בשר אדום (400 גרם ליום) יכולה לגרום לנגעים סרטניים ב-DNA של תאי האפיתל במעי הגס. אולם, נגעים אלה נמנעים באמצעות העשרת דיאטה זו בתוספת סיבים תזונתיים היוצרים בוטיראט בעקבות תסיסתם במעי הגס.
מחקרים רבים הן in vitro והן במודלים של בעלי החיים מוכיחים שפרוביוטיקה, פְּרֶה-ביוטיקה (במיוחד אינולין עם או בשילוב אוליגופרוקטוז) וסינביוטיקה הן בעלי השפעות מונעות ו/או נוגדות סרטן. אולם, אין מספיק עדויות ממחקרים בבני אדם כדי לתמוך בשימוש של תוספים תזונתיים אלה במניעה/טיפול של סרטן במערכת העיכול. המחקרים שבוצעו עד כה הם מאוד הטרוגניים (אוכלוסייה, גיל, ארץ, תזונה, סגנון חיים, סוג המחקר, זני חיידקים בתכשירי פרוביוטיקה ושילובים של פרוביוטיקה עם פרה-ביוטיקה, מינון, משך ועיתוי, יעדים קליניים ותוצאות שנמדדות). דרושים ניסויים קליניים מתוכננים היטב, אקראיים, כפולי סמיות, מבוקרי פלצב ואנושיים באמצעות פרוביוטיקה, פרה-פרוביוטיקה והשילוב ביניהן במשך מעקב ארוך מספיק כדי שאפשר יהיה לגבש מסקנות לגבי סוג הטיפול.
המשך הדיון במיקרוביום, מיקרוביוטה, פרוביוטיקה וּפְּרֶה-ביוטיקה מובא בחלק ג'.
1טרשת עורקים היא תהליך דלקתי, שבו מצטבר כולסטרול על דופן העורקים וגורם להיצרות הדרגתית של כלי הדם. בהמשך עלול החומר השומני, לחסום את זרימת הדם, וכתוצאה מכך, לגרום לקריש דם. אם נחסם חלל העורק הראשי, יגרם התקף לב או שבץ מוחי.
2קשר סיבתי – מקובל להעריך קשר סיבתי באמצאות מספר קריטריונים, אולם קריטריון רצף זמנים – כלומר גורם החשיפה קודם לתוצאה (מחלה) – הוא קריטריון הכרחי לקיום סיבתיות; זהו קשר בו אירוע אחד (הסיבה) גורם לאירוע אחר (תוצאה) לקרות.
3תנגודת לאינסולין – מצב בו כמות האינסולין המופרשת על ידי הלבלב יכולה להיות תקינה, נמוכה או אפילו גבוהה, אבל תפקודו מופרע.
4תסמונת מטבולית – מאובחנת כאשר קיימים שלושה או יותר מהתסמינים הבאים: רמות גלוקוז גבוהות בדם, השמנה ביטנית, יתר-לחץ דם, יתר-שומנים (טריגליצרידים) בדם ורמות נמוכות של HDL-כולסטרול (הכולסטרול 'הטוב') בדם.
5אלקטרוליטים –מינרלים, אשר יכולים להוביל אימפולסים חשמליים בגוף, ביניהם נתרן, אשלגן, כלור, סידן, מגנזיום, גופרית וזרחן.
