השפעת צריכה קבועה של בשר אדום, בשר לבן וחלבון שאינו ממקור בשר על מטבוליזם טרי-מתיל-אמין-אוקסיד

טרי-מתיל-אמין-אוקסיד (trimethylamine-N-oxide – TMAO) הינו מטבוליט (תוצר פירוק) הנוצר במעי על ידי המיקרוביוטה[1]. ל-TMAO קשר לפתוגנזה (התהוות מחלה) של טרשת העורקים[2] (atherosclerosis). מספר רב של מטא-אנליזות של מחקרי עוקבה, שנערכו על אוכלוסיות ביבשות שונות,  אישרו כי רמות מוגברות של TMAO בדם קשורות הן בסיכון למחלות קרדיו-ווסקולריות (מחלות לב וכלי הדם) והן בסיכון לתמותה. לכן, הורדת רמות ה-TMAO הפכה לאסטרטגיה תרפויטית פוטנציאלית להורדת הסיכון להתפתחות והתקדמות מחלת לב טרשתית.

קַרְניטין וכולין הם חומרי המוצא (precursors) העיקריים של TMAO. פוֹסְפָטידיל-כולין, המקור התזונתי העיקרי לכולין, מהווה חומר מוצא עיקרי לטרי-מתיל-אמין (TMA) בטבעונים, צמחונים ואוכלי-כל (omnivores) באותה המידה. פוספטידיל-כולין מהווה מרכיב המצוי בשפע במרה (bile) של בני אדם ובמוצרים מהצומח ומהחי. קרניטין מצוי בכמות מוגברת בבשר אדום. תכולה גבוהה יותר של כולין נמצאת בבשר בקר ובשרים אחרים, כבד וחלמון ביצה. לכן, בדיאטה עשירה בבשר, במיוחד בשר אדום,  תכולה גבוהה יותר של שני חומרי המוצא (כולין וקרניטין) לייצורTMA ו-TMAO. חומר מוצא נוסף ל-TMA הוא בֶּטֵאין, שהוא תוצר חימצון של כולין.

מחקרים מעטים חקרו באופן שיטתי את השפעת דפוסים תזונתיים קבועים על ייצור, מטבוליזם והפרשה שלTMA  ו-TMAO. מחקר שהתפרסם ב-European Heart Journal, בדק האם צריכה כרונית (במשך 4 שבועות) של דיאטה שוות-קלוריות המכילה חלבון שמקורו בעיקר מבשר אדום, בשר לבן או מקורות חלבון שאינם בשר משפיעה על רמות ה-TMAO, על רבים מרכיבי התזונה המשמשים כחומרי המוצא שלו ועל המטבוליזם וההפרשה שלהם.

במחקר השתתפו מתנדבים מבוגרים בגיל 21 שנה מינימום ו-65 מקסימום, אוכלי-כל, בעלי תפקוד כלייתי תקין. בנוסף לבדיקת חלבון על מטבוליזם ה-TMAO, נבדקה גם השפעת שומן רווי על מטבוליזם ה-TMAO.

להתערבות התזונתית היה תכנון מוצלב (crossover design) בעל 3 תקופות התערבות שהוקצו למשתתפים בסדר אקראי. לאחר צריכת דיאטה התחלתית (baseline diet) בת שבועיים ששקפה דיאטה אמריקאית טיפוסית (49% פחמימות, 14% חלבון ו-37% שומן), הוקצו המתנדבים בסדר אקראי ל-3 דיאטות ניסוי (בשר אדום, בשר לבן ומקורות מזון לחלבון שאינם בשר) למשך 4 שבועות כל אחת, ביניהן הפרידה הפסקה (washout) בת 7-2 שבועות, אשר בה קבלו המתנדבים הוראה לאכול את התזונה הרגילה שלהם. כל דיאטות הניסוי, שוות-הקלוריות הוכנו במטבח המטבולי של יחידת ביו-תזונה (bionutrition) באוניברסיטת קליפורניה. דגימות פלסמה בצום ושל שתן נאספו בשני ימים נפרדים בשבוע האחרון של כל התערבות תזונתית. בתת-קבוצה של מתנדבים נערך במשך השבוע האחרון של כל התערבות תזונתית מבחן תגר (challenge) דרך הפה בעוקב (tracer) איזוטופ יציב כבד של שכלל  d6(N,N-dimethyl)-choline ו-d3(N-methyl)-carnitine. מבחן התגר אפשר ניטור בו-זמני של TMA ושל TMAO שמקורם בקרניטין ובכולין. כל המטבוליטים כומתו באמצעות כרומטוגרפיית נוזל בלחץ גבוה[3] (high-performance liquid chromatography – HPLC).

ממצאים

1. לאחר חודש של צריכת בשר אדום במרבית המשתתפים חלה עליה ברמות ה-TMAO.א. בצריכת בשר אדום, רמות ה-TMAO בפלסמה היו גבוהות פי בערך 3 בממוצע בהשוואה לצריכת בשר לבן או חלבון שמקורו אינו בבשר, כשבמספר משתתפים העלייה הייתה גבוהה פי למעלה מ-10.ב. בצריכת בשר אדום, עליות דומות ברמות ה-TMAO נמצאו בשתן.

2. לאחר חודש של צריכת בשר אדום, רמות הבטאין בפלסמה ורמות הכולין בשתן היו נמוכות יותר בהשוואה לצריכת בשר לבן או חלבון שמקורו אינו בבשר.
3. כאשר המשתתפים הפסיקו את דיאטת הבשר האדום ועברו לדיאטת בשר לבן או לדיאטת חלבון שאינו ממקור בשר, נצפתה ירידה ניכרת ברמות ה-TMAO בפלסמה.
4. לרמה מוגברת של שומן רווי בדיאטה לא הייתה השפעה על רמות ה-TMAO בפלסמה, כמו גם על ריכוזים בפלסמה של תרכובות אחרות המכילות TMA (כולין, קרניטין).
5. כאשר למשתתף הייתה רמה גבוהה של TMAO בפלסמה לאחר דיאטה התחלתית בת השבועיים, רמת ה-TMAO נטתה להיות גבוהה לאחר כל אחת מהדיאטות בהמשך בהשוואה למשתתפים בהם רמת ה-TMAO בדיאטה ההתחלתית הייתה נמוכה.א. כאשר למשתתפים הייתה רמה גבוהה של TMAO בפלסמה לאחר דיאטה התחלתית בת השבועיים, הם נטו לעליות גבוהות יותר ברמות ה-TMAO לאחר דיאטת בשר אדום.

6. לאחר צריכת דיאטת בשר אדום ההפרשה החלקית[4] (fractional excretion rate) בשתן של TMAO הייתה נמוכה יותר בהשוואה לצריכת בשר לבן וחלבון שמקורו אינו בבשר; הירידה בהפרשה חלקית של TMAO לאחר צריכת בשר אדום במשך חודש מצביעה על כך שהכליה הופכת להיות פחות יעילה בסילוק ה-TMAO.
7. ההפרשה החלקית של קרניטין עלתה לאחר דיאטת בשר אדום בהשוואה לדיאטת חלבון שאינו ממקור בשר; העלייה בהפרשה החלקית של קרניטין מצביעה על כך שבשר אדום מגביר את יעילות הכליה בסילוק הקרניטין.
8. לא נצפה שינוי בהפרשה חלקית של כולין ונצפו רק שינויים קלים בהפרשה חלקית של בטאין לאחר 3 הדיאטות.
9. בניגוד ל-TMAO, ההפרשה החלקית של כולין, קרניטין ובטאין הייתה נמוכה מ-100%, דבר המצביע על כך שלאחר הסינון בכליה, מרבית המטבוליטים הללו נספגים חזרה, אבל בכמות פחותה לאחר צריכה כרונית של בשר אדום.
10. במבחן תגר (challenge) דרך הפה בעוקב (tracer) איזוטופ יציב כבד שכלל d6(N,N-dimethyl)-choline, לא נצפו הבדלים בין 3 הדיאטות ב-TMA ו-TMAO, בכולין ובבטאין בשתן של 24 שעות (מלבד ירידה קטנה לאחר דיאטת בשר לבן).
11. במבחן תגר (challenge) דרך הפה בעוקב (tracer) איזוטופ יציב כבד  שכלל d3(N-methyl)-carnitine, רמות ה-TMA וה-TMAO בשתן של 24 שעות היו גבוהות פי כמה וכמה לאחר דיאטת בשר אדום ודיאטת בשר לבן בהשוואה לדיאטת חלבון שמקורו אינו בבשר.

מסקנות החוקרים

צריכה קבועה של בשר אדום מגדילה את רמות ה-TMAO בפלסמה באמצעות: 1. עלייה בחומרי המוצא במזון; 2. ייצור מוגבר על ידי החיידקים של TMA/TMAO מקרניטין, אך לא מכולין; 3. ירידה בהפרשת TMAO בכליה. הפסקת צריכת בשר אדום מורידה את רמות ה-TMAO בפלסמה תוך 4 שבועות.

ממצאי המחקר מוסיפים באופן ממשי להבנת התזונה ולמטבוליזם ה-TMAO, ומעלים שאלות מעניינות ומאתגרות לגבי בחירת מקורות מזון לחלבון באנשים בעלי סיכון מוגבר למחלות קרדיו-ווסקולריות (מחלות לב וכלי-הדם) ורמות גבוהות של TMAO. בהינתן העדות המחקרית ההולכת וגדלה המצביעה על הקשר בין TMAO לבין הפָּתוֹגֶנֶזָה של מחלות לב וכלי הדם, קיים עניין ניכר בפיתוח התערבויות תרפויטיות להורדת רמות ה-TMAO. המחקרים הנוכחיים מתחילים לספק כמה תוצאות מבוססות ראיות לגבי מניפולציות תזונתיות אשר יכולות להוריד באופן יעיל את רמות ה-TMA/TMAO בפלסמה.

_______________

[1] מיקרוביוטה – כלל המיקרואורגניזמים בגוף.

[2] טרשת העורקים – מחלה של העורקים, בה רבדים שומניים מתפתחים על הדפנות הפנימיים של העורק, ובהדרגה גורמים לחסימה של זרימת הדם.

[3] כרומטוגרפיית נוזל בלחץ גבוה – שיטה להפרדת תערובות נוזליות.

[4] הפרשה חלקית – אחוז המטבוליט (במקרה זה ה-TMAO) המסונן על ידי הכליה, אשר מופרש בשתן.