איכות התזונה והמיקרוביום הקשור ברירית המעי הגס האנושי

תזונה מהווה גורם בר-שינוי של מחלות רבות. הדיאטה המערבית הדלה בסיבים תזונתיים והעשירה בבשר מעובד, שומן, סוכר ונתרן (מלח) קשורה בסיכון מוגבר למחלות מטבוליות[1], כולל מחלות דלקתיות של המעי (inflammatory bowel disease), וסרטן המעי הגס והחלחולת (colorectal cancer), בו בזמן שדיאטה מבוססת-צמחים העשירה בסיבים תזונתיים, פירות, ירקות ודגנים מלאים קשורה בסיכון נמוך יותר למחלות אלה. אינדקס האכילה הבריאה 2005 (Healthy Eating Index – HEI 2005) נמצא בקשר הפוך עם היארעות מקרים חדשים של סוגי סרטן שונים.

ישנן עדויות רבות לכך שתזונה מהווה גורם מאפנן (modulating) עיקרי של הרכב המיקרוביום[2] במעי (ראה כתבה 'מיקרוביום, מיקרוביוטה, פרוביוטיקה וּפְּרֶה-ביוטיקה' חלק א, ב, ג). למיקרוביום המעי האנושי יש השפעה גדולה על ההגנה מפני התיישבות מיקרואורגניזמים[3] פתוגנים (מחוללי מחלה) במעי, על ספיגה של רכיבי תזונה, על ייצור ויטמינים, על תפוקת אנרגיה (energy harvest), על מטבוליזם גורמים מחוללי סרטן, על דלקת כרונית ועל התגובה החיסונית של הפונדקאי (האדם). מחקרים קודמים שבדקו מיקרוביוטת הצואה של מתנדבים גילו כי דיאטה עתירת שומן דלה בסיבים תזונתיים הייתה קשורה בעלייה בחיידקים הקשורים בדלקת, Bacteroides, Bilophila, ו-Escherichia Coli ובירידה בחיידקי Roseburia המפרק רב-סוכרים (polysaccharides) שמוצאם בצמחים.

שינוי הרכב החיידקים באמצעות תזונה מביא לשינויים ביצירת חומצות שומן קצרות שרשרת[4] (short-chain fatty acids – SCFAs), אשר משפיעות על חילוף החומרים של הפונדקאי האנושי, תפקוד מחסום האפיתל (epithelial barrier) ועל דלקת ושגשוג רירית המעי. קיימת התעניינות רבה באִפנוּן המיקרוביוטה להשגת שיפור בבריאות. אולם, הקשר בין איכות התזונה לבין מיקרוביוטת המעי הגס של אנשים בריאים לא נחקר בקפידה. מרבית המחקרים השתמשו במיקרוביוטת הצואה, השונה ממיקרוביוטת המעי הגס, אשר יש לה אינטראקציה ישירה יותר עם מערכת החיסון של הפונדקאי האנושי.

מחקר חתך מקרה-ביקורת, שהתפרסם ב-American Journal of Clinical Nutrition, בדק את הקשר בין ניקוד HEI-2005 ו-12 מרכיביו מבוססי-מזון לבין ההרכב והמבנה של קהילת מיקרוביוטת רירית המעי הגס. למחקר גויסו באופן פרוספקטיבי ורציף משתתפים בני 75-50 שנה אשר עברו בדיקת קולונוסקופיה (שיקוף פולשני של המעי הגס). כל משתתף נכח בפגישות לימוד בני 2-1 שבועות לפני ביצוע הליך הקולונוסקופיה. רכז המחקר אסף מידע באמצעות שאלון על אורח החיים וההיסטוריה הרפואית ונערכו מדידות אנתרופומטריות (משקל וגובה).

הערכה תזונתית נערכה באמצעות שאלון תדירות צריכת מזונות (food frequency questionnaire) מתוקף בן 110 פריטים, אשר המשתתפים מלאו בביתם לפני ביצוע הליך הקולונוסקופיה ושלחו אותו בדואר. איכות התזונה נקבעה באמצעות HEI-2005 המבוסס על המלצות המפתח של הנחיות התזונה לאמריקאים (Dietary Guidelines for Americans), והכולל 12 מרכיבים מבוססי מזון, מהם 9 מרכיבי הלימה (adequacy) ו-3 מרכיבי מתינות [(moderation), נתרן, שומן רווי וקלוריות משומנים מוצקים, אלכוהול וסוכרים מוספים], ראה מאמר 'קיים קשר הפוך בין איכות התזונה לבין גורמי סיכון קרדיו-ווסקולריים במבוגרים'.

נלקחו ביופסיות של רירית המעי הגס במספר אזורים: כאשר התאפשר, מהמעי העיוור (cecum), מהמעי הגס העולה (ascending colon), מהמעי הגס הרוחבי (transverse colon), מהמעי הגס העקול (sigmoid colon) ומהחלחולת (rectum). מוצו DNA ו-RNA 16S של החיידקים, ונקבעו מעקובות הבסיסים. חלקי DNA בעלי ריכוז מולרי[5] דומה אוגדו ביחד. בניתוח הסופי של נתוני המחקר נכללו 97 ביופסיות של רירית המעי הגס מ-34 משתתפים (אישה אחת), אשר היה להם נתוני ההערכה התזונתית.

ממצאים

תזונה בעלת איכות נמוכה הוגדרה כבעלת ניקוד HEI הנמוך מ-60 נקודות, ותזונה בעלת איכות גבוהה, כבעלת ניקוד HEI שווה ל-60 ומעלה. שתי קבוצות איכות התזונה לא נבדלו בנתונים הדמוגרפיים, בהיסטוריה הרפואית ובמקטעי הביופסיות. מחקר קודם של המחברים הראה שלא היו הבדלים בהרכב החיידקים בין המקטעים השונים של המעי הגס. כיוון שהשפע היחסי (relative abundance) של הסוגים העיקריים של החיידקים היה שונה בהתאם לעישון, שימוש באלכוהול, יתר לחץ-דם (לחץ דם גבוה), BMI והשמנה, בניתוחי נתוני רגרסיה רבת-משתנים תקננו לגורמים אלה.

קשרים בין איכות התזונה לבין גיוון (diversity) החיידקים

1. למשתתפים בעלי ניקוד HEI נמוך יותר (לסך הכל הניקוד של HEI, לכלל פירות, לפירות שלמים, למוצרי חלב וסויה או ולקלוריות משומן מוצק, אלכוהול וסוכר מוסף[6]) היה גיוון-אלפא[7] (alpha-diversity) קטן יותר באופן מובהק של חיידקים מאשר למשתתפים בעלי ניקוד HEI גבוה יותר.
2. למשתתפים בעלי ניקוד HEI נמוך יותר (לפירות שלמים, לכלל דגנים, לדגנים מלאים, למוצרי חלב, לשומן רווי) היה גיוון-ביתא[8] קטן יותר בהשוואה למשתתפים בעלי ניקוד HEI גבוה.

קשרים בין איכות התזונה לבין שפע יחסי של מערכות (phylum) וסוגי (genus)  החיידקים

1. ברמת המערכה, ניקוד HEI נמוך יותר (לפירות שלמים, לכלל דגנים, למוצרי חלב ולקלוריות משומן רווי, אלכוהול וסוכרים מוספים) היה קשור בשינוי בשפע היחסי של 6 מערכות עיקריות של חיידקים.
2. השפע היחסי של 27 סוגי חיידקים, לרוב של משפחות Lachnospiraceae ושל Ruminococcaceae השתנה בהתאם לסך הכל הניקוד של ה-HEI.א. ניקוד HEI נמוך יותר לסך הכל ניקוד של HEI היה קשור בשפע יחסי גדול יותר של חיידקי Fusobacterium ושל Akkermansia, אך בכמות קטנה יותר של חיידקי Subdoligranulum ושל Parabacteroides.
   ב. ניקוד HEI נמוך יותר לפירות שלמים היה קשור בכמות גדולה יותר של חיידקי Bacteroides ושל Escherichia, אך כמות קטנה יותר של Faecalibacterium,, Roseburia ושל Akkermansia.
   ג. ניקוד HEI נמוך יותר למשקאות חלב וסויה היה קשור בכמות גדולה יותר של חיידקי Bacteroides, אך כמות קטנה יותר של Faecalibacterium ושל Fusobacterium.
   ד. ניקוד HEI נמוך יותר לקלוריות משומן רווי, אלכוהול וסוכרים מוספים היה קשור בכמות גדולה יותר של חיידקי Escherichia ושל Fusobacterium, אך בכמות קטנה יותר של חיידקי Subdoligranulum.
   ה. ניקוד HEI נמוך יותר לסך הכל ניקוד HEI היה קשור בספירה יחסית קטנה יותר באופן מובהק של חיידקי Akkermansia.

3. בניתוח רגרסיה ליניארית חד-משתנית נמצא מתאם (correlation):א. בין חיידקי Roseburia, Parabacteroides, Subdoligranulum וחיידקי Fusobacterium לבין סך הכל הניקוד של HEI.
   ב. בין חיידקי Roseburia ו- Bacteroides לבין ניקוד HEI לפירות שלמים.
   ג. בין חיידקי Bacteroides, Faecalibacterium וחיידקי Fusobacterium לבין ניקוד HEI למוצרי חלב ומשקאות סויה.
   ד. בין חיידקי Fusobacterium ו- Escherichia לבין ניקוד HEI לקלוריות משומן רווי, אלכוהול וסוכרים מוספים.
   ה. בין 6 סוגי חיידקים לבין ניקוד HEI לדגנים מלאים.

4. שפע יחסי נמוך יותר של חיידקי Bifidobacterium ו- Dialister היה קשור לניקוד נמוך יותר לפירות שלמים ולמוצרי חלב ומשקאות סויה.

מסקנות החוקרים

ממצאי המחקר מצביעים על כך שאיכות תזונה ירודה יותר הייתה קשורה בכמות קטנה יותר של חיידקי Roseburia, Subdoligranulum וחיידקי Parabacteroides, וניקוד HEI נמוך יותר לפירות שלמים היה קשור גם הוא בירידה בחיידקי Roseburia. חיידקי Subdoligranulum ו-Roseburia שייכים לסדרת (order) חיידקי Clostridiales ממערכת Firmicutes היעילים מאד ביצירת חומצות שומן קצרות שרשרת באמצעות התססה של סיבים תזונתיים. לחומצות שומן קצרות שרשרת השפעה נוגדת-דלקת ונוגדת גורמים מחוללי סרטן. צריכה נמוכה של סיבים תזונתיים הייתה גם קשורה בהחלפת חיידקי Parabacteroides בחיידקי Bacteroides. ניקוד HEI נמוך לכלל פירות או לפירות שלמים היה קשור בשפע יחסי מוגבר של חיידקי Bacteroides[9] ובשפע יחסי מופחת של חיידקי Parabacteroides[10]. נוסף לכך, השפע היחסי של חיידקי  Bifidobacterium, שהם חיידקים מיטיבים, היה גבוה יותר במשתתפים בעלי צריכה גבוהה יותר של פירות שלמים. ממצאים אלה מצביעים על כך שניקוד גבוה יותר לסך הכל הניקוד של HEI ועבור פירות קשור ביצרנים (החיידקים) רבים יותר של חומצות שומן קצרות שרשרת במעי האנושי.

מצד שני, איכות ירודה יותר של תזונה הייתה קשורה בשפע יחסי גדול יותר של Fusobacteria and Fusobacterium. חיידקי Fusobacterium nucleatum משרים תגובה חיסונית מעודדת דלקת, מעודדים גורמים מחוללי סרטן, ונמצאו כקשורים במחלת מעיים דלקתית ובסרטן המעי הגס והחלחולת.

בנוסף לכך, ניקוד HEI נמוך יותר לקלוריות משומן רווי, אלכוהול וסוכרים מוספים היה קשור בשפע יחסי גדול יותר של חיידקי Fusobacteria וחיידקי Escherichia. חיידקי Escherichia הוצעו כסמנים של קהילת חיידקים לא יציבה ושל דלקת במעי. באופן כללי, ניקוד נמוך יותר עבורסך הכל הניקוד של HEI ועבור קלוריות משומן רווי, אלכוהול וסוכרים מוספים היה קשור בחיידקים פתוגנים באופן פוטנציאלי. בדומה, ניקוד HEI נמוך לדגנים מלאים היה קשור בירידה בחיידקים מועילים ובעלייה בחיידקים מזיקים.

לסיכום, ניקוד נמוך ב-HEI קשור בשפע יחסי מופחת של חיידקים מיטיבים באופן פוטנציאלי בבדיקה אנדוסקופית תקינה של רירית המעי הגס, אך בשפע יחסי מוגבר של חיידקים מזיקים באופן פוטנציאלי.

[1] מחלה מטבולית – כל אחת מהמחלות או ההפרעות הבריאותיות המשבשות מטבוליזם תקין (תהליך הפיכת המזון לאנרגיה ברמת התא).

[2] מיקרוביום – מאמרים מדעיים רבים מבחינים בין מיקרוביוטה, שהיא כלל המיקרואורגניזמים בגוף, לבין מיקרוביום שהוא הגנום המצרפי של כל המיקרוביוטה, כלומר קידוד הגנים של החיידקים בדומה לקידוד הגנום האנושי, אם כי לעתים מבלבלים בין שני המונחים; גנום הוא מִכְלוֹל הַגֵּנִים, כלומר כלל המידע התורשתי באורגניזם המקודד ב-DNA, ובחלק מהנגיפים ב-RNA.

[3] מיקרואורגניזמים – יצורים שניתן לראות רק באמצעות מיקרוסקופ, כמו חיידקים, נגיפים.

[4] חומצות שומן קצרות שרשרת – הן תוצרי תסיסה על ידי חיידקים כאשר הם מפרקים רכיבי מזון, בעיקר סיבים תזונתיים.

[5] ריכוז מולרי – מספר המולים של החומר (תרכובת או יונים) המומסים בליטר אחד של מים; מול הוא מידה סטנדרטית המגדירה כמות חומר על פי מספר חלקיקים קבוע; על פי הגדרת מערכת היחידות הבינלאומית(SI) , מול אחד הוא כמות המכילה מספר חלקיקים כמספר האטומים הנמצאים ב-12  גרם של פחמן-12 טהור; פחמן-12 הוא האיזוטופ הנפוץ ביותר של פחמן (98.89%) בטבע.

[6] סוכר מוסף (added sugar) – כולל את כל הסוכרים המוספים למזון בזמן הכנת מזון ועיבודו, אולם אינו כולל סוכר המצוי באופן טבעי בפירות ובמיצי פירות; כאשר מתבוננים בתווית המזון שעל גבי אריזת המזון מופיע הסוכר המוסף בשמות שונים – סוכרוז (סוכר לבן), פרוקטוז (סוכר פירות), גלוקוז, סירופ גלוקוז או של תערובת פרוקטוז-גלוקוז, סירופ תירס, סירופ מייפל, דבש, תמצית מאלט, דקסטרוז, מיצי פירות, לקטוז (סוכר חלב), מלטוז וסירופ מלטוז, דקסטרין ומלטודקסטרין.

[7] גיוון אלפא – מתייחס לממוצע הגיוון של מיני החיידקים באזור אחד.

[8] גיוון-ביתא – מתייחס לשוני בהרכב מיני החיידקים בין שני אזורים.

[9] חיידקי Bacteroides – החיידקים הנפוצים ביותר במעי הגס; בחוסר שיווי-משקל של אוכלוסיית חיידקיBacteroides  (Bacteroides  flora disequilibrium) עלולים הם להיות מעורבים בזיהומים אנאירוביים; מחקרים רבים דיווחו על קשר בין מחלת מעיים דלקתית (inflammatory bowel disease) לבין חוסר שיוו-משקל באוכלוסיית חיידקי ה-Bacteroides.

[10] חיידקי Parabacteroides – עשויים להעניק הגנה בפני דלקת; הם נוטים להיות חסרים באנשים הסובלים ממחלות דלקתיות של המעיים.