השפעת תרכובת מזון לתינוקות בעלת חלבון מפורק לחלקיקים קטנים לעומת תרכובות מזון לתינוקות רגילה על הסיכון לסוכרת מסוג 1: ניסוי קליני TRIGR אקראי

השפעת תרכובת מזון לתינוקות בעלת חלבון מפורק לחלקיקים קטנים לעומת תרכובות מזון לתינוקות רגילה על הסיכון לסוכרת מסוג 1: ניסוי קליני TRIGR אקראי

סוכרת מסוג 1 נחשבת למחלה אוטואימונית1 כרונית המתווכת על ידי המערכת החיסונית והמאופיינת באובדן סלקטיבי של תאי ביתא (יוצרי אינסולין בלבלב) של פרטים הרגישים מבחינה גנטית (genetically susceptible). היארעות סוכרת מסוג 1 עולה בקצב מואץ בקרב ילדים בצפון אמריקה ובמרבית מדינות אירופה.

מספר מחקרים אפידמיולוגיים ואימונולוגיים מציינים כי חשיפה לחלבונים זרים מורכבים בתקופת ינקות מוקדמת (early infancy) יכולה להגביר את הסיכון לאוטואימוניות של תאי ביתא ולסוכרת מסוג 1 בפרטים רגישים מבחינה גנטית. ניסוי קליני אקראי, כפול סמיות,TRIGR  (Trial to Reduce Insulin-Dependent Diabetes Mellitus in the Genetically at Risk), שהתפרסם ב-JAMA, מדווח על השפעת התערבות באמצעות הזנה בתרכובת מזון לתינוקות בעלת חלבון (קזאין) מפורק לחלקיקים קטנים (hydrolyzed infant formula) על היארעות סוכרת מסוג 1.

המחקר נערך ב-78 מרכזים ב-15-מדינות. גויסו למחקר תינוקות עם גנוטיפ2 ידוע של  HLA (human leucocyte antigen)3 ואשר היה להם קרוב משפחה מדרגה ראשונה (כמו הורה, אח) חולה בסוכרת. לא נכללו: תינוקות שהיו להם אחים גדולים יותר שהשתתפו במחקר TRIGR, תינוקות עם מחלה חמורה, למשל כתוצאה מאי-תקינות כרומוזומלית ומחסור באנזימים, התינוק היה בן יותר מ-7 ימים בעת חלוקה אקראית לקבוצות (randomization), התינוק ניזון מפורמולה אחרת מאשר נוּטְרָמיגֶן (פורמולה המכילה חלבון המפורק לחלקיקים קטנים) ולא נלקחה דוגמית לבדיקת HLA לפני גיל 8 ימים. התינוקות גויסו בין מאי 2002 לבין ינואר 2007. המעקב אחר התינוקות נערך עד שהתינוק הצעיר ביותר הגיע לגיל 11 שנה בפברואר 2017.

התינוקות חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות הזנה לפני הלידה או מיד לאחר הלידה: (1) קבוצת התערבות – מעבר מגמילה לתרכובת מזון לתינוקות בעלת חלבון (קזאין) מפורק לחלקיקים קטנים; (2) קבוצת ביקורת – תרכובת מזון לתינוקות המורכבת מ-80% חלבון פרה לא מפורק ו-20% חלבון מפורק לחלקיקים קטנים. שתי התרכובות הוכנו במיוחד למחקר והיו בעלות אותו טעם.

משך ההנקה בוצע על פי שיקול דעתה של האם ותזונת האימהות לא שונתה. ההתערבות התזונתית נערכה עד שהתינוק היה לפחות בגיל 6 חודשים, ואם עד אז התינוק לא קבל את תרכובת הניסוי במשך 60 יום לפחות, הוא המשיך לקבל את התרכובת עד שהגיע לחשיפה של 60 יום לתרכובת, אך לא יותר מאשר עד גיל 8 חודשים. בתקופת ההתערבות, ההורים נתבקשו לא לתת לתינוקות מזונות מסחריים כלשהם המכילים חלבון פרה. היענות לפרוטוקול המחקר נוּטְרָה (monitored) באמצעות ראיונות שנערכו בגיל 0.5 חודש, וכל חודש מגיל 1 עד 8 חודשים ועד בכלל ובאמצעות בדיקת נוגדנים לחלב פרה בנסיוב4 התינוקות.

נבדקו בדם גנוטיפים של HLA בסיכון גבוה, סיכון מתון (moderate), סיכון קל (mild) וסיכון קל נדיר לסוכרת מסוג 1. כמו כן, נבדקו נוגדנים לתאי-ביתא ונוגדנים עצמיים של אינסולין ונוגדנים עצמיים נגד האנזים חומצה גלוטמית דקרבוקסילאז.

היעד העיקרי של הניסוי היה אבחון סוכרת על פי הקריטריונים של ארגון הבריאות העולמי. על פי קריטריונים אלו האבחון מבוסס על: (1) סממנים (symptoms) + רמה בודדת אקראית של גלוקוז (סוכר) בדם של 200 מיליגרם/דציליטר; (2) ללא סממנים, האבחון דורש רמה של 200 מיליגרם/דציליטר או יותר בשתי הזדמנויות אקראיות, או בשתי הזדמנויות רמה מוגברת של גלוקוז בצום של 126 מיליגרם/דציליטר ומעלה, או תוצאה של בדיקת סבילות לגלוקוז (oral glucoese tolerance test – OGTT) בצום של 126 מיליגרם/דציליטר ומעלה ו/או של 200 מיליגרם/דציליטר ומעלה לאחר שעתיים. בדיקות OGTT נערכו בגיל 6 שנים, בגיל 10 ובסוף הניסוי בכל המשתתפים שלא אובחנו קודם לכן.

ממצאים

כ-2,160 תינוקות (כ-47% בנות) חולקו לקבוצת ניסוי וקבוצת ביקורת. שתי הקבוצות היו דומות בפיזור הגנוטיפ של HLA. חמש מאות וששה עשר תינוקות (כ-24%) היו בעלי הגנוטיפ בסיכון גבוה של HLA; 953 תינוקות (כ-44%) היו בעלי סיכון מתון; 668 תינוקות (31%) היו בעלי סיכון קל; 22 תינוקות (1%) היו בעלי סיכון קל נדיר. האֵם הייתה קרוב משפחה מדרגה ראשונה בכ-1050 תינוקות (כ-49%), האב, ב-כ-720 תינוקות (כ-33%) ואח/אחות, בכ-310 תינוקות (כ-14%). ל-77 משתתפים (3.5%) היו קרובים רבים חולים במחלה. משך המעקב החציוני עד לאבחון סוכרת מסוג 1 היה 11.5 שנים.

בתקופת ההתערבות 80% מהתינוקות מקבוצת הניסוי ו-80.9% מהתינוקות מקבוצת הביקורת נחשפו לתרכובת מזון לתינוקות של המחקר. הגיל הממוצע של התינוקות בקבוצת הניסוי ובקבוצת הביקורת, בזמן הצגת תרכובת המזון של המחקר, היה חודשיים ו-1.8 חודשים, בהתאמה. משך ההזנה הממוצע בתרכובת מזון לתינוקות של המחקר היה 10.2 שבועות ו-11.7 שבועות בקבוצת הניסוי ובקבוצת הביקורת, בהתאמה. משך הזמן להתפתחות נוגדנים הקשורים בסוכרת בקרב אלה שהתקדמו לסוכרת קלינית, בקבוצת הניסוי ובקבוצת הביקורת היה 1.6 שנים ו-1.5 שנים, בהתאמה (הבדל לא מובהק). משך הזמן הממוצע מהתפתחות הנוגדנים בדם להתפתחות סוכרת קלינית היה 4.1 שנים ו-3.9 שנים בקבוצת הניסוי ובקבוצת הביקורת, בהתאמה (הבדל לא מובהק). ל-5 ו-6 ילדים (הבדל לא מובהק) בקבוצת הניסוי ובקבוצת הביקורת, בהתאמה לא זוהו נוגדנים בדם לפני התפתחות סוכרת קלינית.

במשך תקופת המעקב, בקבוצת הניסוי ובקבוצת הביקורת, התפתחה סוכרת ב-91 וב-82 ילדים, בהתאמה (הבדל לא מובהק). לא היה הבדל מובהק בגיל החציוני (6 לעומת 5.8 שנים) בין שתי הקבוצות בעת אבחון הסוכרת. כרבע מהמקרים בכל קבוצה אובחנו ללא סממנים קליניים.

לאחר תקנון לגורמים מבלבלים5 (סיכון לקבוצת גנוטיפ HLA, משך ההנקה, משך צריכת תרכובת מזון לתינוקות של המחקר, מגדר ואזור גיאוגרפי בו נערך המחקר), הסיכון לסוכרת מסוג 1, היה גבוה באופן בלתי מובהק ב-10%.

מסקנות החוקרים

בקרב ילדים בסיכון לסוכרת מסוג 1 (רגישים מבחינה גנטית) ובעלי קרוב משפחה מדרגה ראשונה חולה בסוכרת, שימוש, לאחר גמילה, בתרכובת מזון לתינוקות בעלת חלבון מפורק לחלקיקים קטנים לא הורידה את ההיארעות המצטברת של סוכרת מסוג 1 בהשוואה לתרכובת מזון סטנדרטית לאחר מעקב חציוני של 11.5 שנים. ממצאים אלה אינם תומכים בצורך לתקן את ההמלצות התזונתיות הקיימות עבור תינוקות בסיכון לסוכרת מסוג 1.

 

 


1מחלה אוטואימונית – מחלה המאופיינת בדלקת והרס רקמות שנגרמים על-ידי נוגדנים של הגוף עצמו.

2גנוטיפ – המבנה הגנטי של אדם או של יצור חי אחר (כולל צמחים), כפי שנקבע על-פי מערכת הגנים המיוחדת שלו; כמו כן, קבוצת גנים אחראית לתכונה מסוימת.

human leucocyte antigen) HLA3) – מערכת גנים HLA מספקת את מפת הגנים (genetic blueprint) עבור קבוצת חלבונים קשורים, אשר מסייעת למערכת החיסונית להבדיל בין חלבוני הגוף לבין חלבוני פולשים זרים, כגון וירוסים וחיידקים; הגנים של HLA הם פולימורפיים למדי, כלומר כתוצאה מהיווצרות מוטציות יש להם צורות שונות של אללים אלטרנטיביים באותו המקום בכרומוזום; אלל הוא אחת מתוך כמה צורות מולקולריות אפשריות של אותו גן המצוי באותו אתר בכרומוזומים זהים); כרומוזום הוא מבנה דמוי חוט בתוך גרעין התא, המכיל את המידע הגנטי בצורת גנים. הכרומוזום בנוי משתי כרומטידות אחיות זהות; הכרומטידות מורכבות מסליל כפול של DNA וחלבון, כשהגנים מסודרים לאורכן; הגרעין של כל תא בגוף האדם מכיל 46 כרומוזומים, 23 שמקורם באם ו-23 שמקורם באב; פולימורפיזם ב-HLA עלול לגרום לסוכרת מסוג 1 כתוצאה מחשיפה לגורמים שונים.

4נסיוב (serim) – מרכיב של הדם, המופרד ממשקע המרכיבים התאיים באמצעות סרכוז, ללא פיברינוגן וחומרים אחרים שמשתתפים בתהליך קרישת דם; הוא כולל את כל החלבונים שאינם משמשים לקרישה, בהם נוגדנים, אנטיגנים (חלבונים המזוהים כחומרים זרים על-ידי מערכת החיסון, שמייצרת נוגדנים כדי להילחם בהם) והורמונים, אלקטרוליטים, וגם חומרים ממקור חיצוני, כמו תרופות ומיקרואורגניזמים.

5משתנים מבלבלים (ערפלנים) – גורמים חיצוניים הקשורים באופן ישיר או באופן בלתי ישיר הן לגורם התלוי (הגורם הנחקר) והן לגורם הבלתי תלוי (הגורם המשפיע), כגון גיל.

כתיבת תגובה

פנייה למשרה באגודה לבריאות הציבור

[כוכבית * הינה שדה חובה]

קובץ קורות חיים בפורמט pdf או word. גודל מקסימלי 2MB.